aids-rokotteen tutkimus työryhmän kokouksessa

Kokous Yhteenveto

Tervetuloa

Theernment AVRWG kokoontui 10-11 01 2005, Bethesda, Maryland. AVRWG jäsenet läsnä olivat Scott Hammer (puheenjohtaja), James Bradáč, Susan Buchbinder, M. Juliana McElrath, Eric Hunter, R. Paul Johnson, Margaret Liu, Nina Russell, Jerald Sadoff, Steven Wakefield, ja David Watkins.

Jäseniä viran Lawrence Corey, Karen Goldenthal, Barton Haynes, Timothy Mastro, Bonnie Mathieson, Nelson Michael ja Gary Nabel myös attended.ernment edustajat osallistuvat kokoukseen mukana Edmund Tramont ja Peggy Johnston.

Alkusanat

Dr. Edmund Tramont, johtaja Division immuunikadon (DAIDS) National Institute of Allergy and Infectious Diseases (theernment), tyytyväinen AVRWG jäsenet ja muut läsnä. Hän ilmaisi arvostavansa AVRWG hiljattain tuki uusien tutkimusten ja raporttien-työtä, joka on auttanut luomaan painopisteet Institute.

CHAVI Update

Dr. Tramont kiitti ja esitellään plakkien Dr. Bette Korber ja tohtori Barton Haynes, jotka olivat pyörii pois työryhmän (Dr. Haynes säilyy itseoikeutettu jäsen). Uusi työryhmä jäsenet ovat M. Juliana McElrath, M. D., FT .; R. Paul Johnson, M. D .; Margaret Liu, FT .; ja Nina D. Russell, M. D. eversti Nelson Michael, M. D., Ph.D., on korvattu Deborah Birx, M. D., kuin itseoikeutettu jäsen. Timothy D. Mastro, M. D., on korvattu Alan Greenberg, M. D., kuin itseoikeutettu jäsen.

Dr. Scott Hammer, puheenjohtaja AVRWG, myös tyytyväinen osallistujat ja kiitti työtä tohtori Haynes, edellinen puheenjohtaja. Dr. Hammer muistutti osallistujille, että AVRWG on työryhmä, ei neuvoa-antava komitea, ja raportoi AIDS Research Advisory Committeen (ARAC). Koska Työryhmän AVRWG on joustavuus tarjoaa neuvoja DAIDS. AVRWG jäsen Dr. Susan Buchbinder myös palvelee ARAC, ja voi toimia yhteyshenkilönä.

Päivitys on theernment / USMHRP Interagency sopimuksen

Dr. Hammer esitetty ja kuvattu vuoden 2006 AVRWG vuosikertomus, joka on luonnosvaiheessa. Raportti oli muotoiltu vuonna luoti-tyyppinen rakenne varten paljastamaan keskeisiä kysymyksiä nopeasti ja voimakkaasti. Dr. Hammer pyysi työryhmän jäseniä kommentoimaan hyödyllisyyttä raportin muoto ja ehdottaa parannuksia.

Seuraava kokous AVRWG pidetään 25-26 05, 2006, Bethesda, Maryland. Dr. Hammer pyysi jäseniä toimittamaan hänelle ideoita että kokouksen asialistan-lukien ideoita tiede istuntoa.

AIDS Vaccine Prekliiniset Update

Tohtori Haynes tarjotaan päivityksen kehittämiseen Center for HIV / AIDS Vaccine Immunology (CHAVI) ohjelma. Hän esitteli ohjelman organisaatio (johtoryhmä ja hankkeet), aikajana, ja toiminta toteutetaan toistaiseksi. Ohjelma on tehnyt sopimuksen kudoksen / näyte arkistoon, tietokantoihin ja tilastollista tukea, sivuston hallinta ja enemmän. Jotkut protokollat ​​on laadittu ja muut ollaan laatimassa.

Tohtori Haynes listattu 11 CHAVI Year 1 kliinisen sivustoja ja jäsenten CHAVI Advisory Board, joka kokoontuu huhtikuussa 2006. Työ retrospektiivinen näytteistä on alkanut. Muu työ käynnissä sisältää sekvensointi lähetetyn viruksia, ontogeny of ainevasteet, ontogeny T-soluvasteiden, ja rakenteelliset tutkimukset lähetettyjen HIV-1 trimeeriä.

CHAVI Year 1 sisältää neljä ydintä: isäntä genomiikka ja virus- genetiikka, vektori kehitykseen, rakenteelliseen biologiaan, ja kliinisissä kokeissa.

CHAVI johtoryhmä kokoontua 19-20 04 2006, Durham, North Carolina. CHAVI Web-sivusto on osoitteessa www.chavi.org.

Dr. Johnston totesi, että CHAVI käsitellään vaikeimpia kysymyksiä, muuttuvat ja kehittyvät ajan myötä, ja ei korvaa nykyisiä ohjelmia. Kuten tällä hetkellä suunnitteilla, CHAVI on 90 prosenttia löytö-odotuksiin. Ohjelma suunnittelijat aikovat keskittyä tutkimukseen, joka on hyvät mahdollisuudet vastata kriittisiin kysymyksiin.

Tohtori Haynes ilmoitti, että hän kuvaavat CHAVI salkun tarkemmin seuraavassa AVRWG kokoukseen, osoittaa, esimerkiksi, kehittäminen rokotteen alustoilla. Loppuun mennessä ensimmäisen vuoden, suunnittelijat toivon luoda paras yhdistelmä löytö työn ja kehitystyötä. Dr. Steve Wakefield kannusti ohjelmien suunnittelijat olla valmis levittää löytö tietoa yhteisöille. Dr. Körber lisäsi, että yksi tavoite ohjelma on nopea levittäminen tiedeyhteisölle.

Dr. Johnston kertoi välisestä sopimuksesta theernment ja sotilaallinen tutkimus ja Material Command (MRMC), erityisesti Yhdysvaltain armeija HIV Research Program (USMHRP). Sopimus tunnistaa yhteiset tavoitteet tutkimukseen tartuntatautien, täydentäviä tehtäviä ja varat, jotka ovat erillisiä ominaisuuksia, ja enemmän.

Molemmat virastot ovat allekirjoittaneet aiesopimuksen, jossa käsitellään vuosittain selostuksia, aernance rakenne ja toiminta. Sopimuksen myötä virastojen voi suunnitella rinnakkain ollessaan enemmän valikoiva työllistää resursseja.

Dr. Bradáč tarjosi päivitys prekliinisen rokotteen pyrkimyksiä tukee DAIDS, tarjoamalla AVRWG jäsenille listauksia nykyisten ohjelmien, yhteistyösopimuksia, ja apurahoja.

Dr. Bradáč tarkistetaan uuden palkintoja vuonna 2005. HIV Research and Design (HIVRAD) rahoitetaan neljä uutta ohjelmaa, johti vastaavasti Christopher Miller UC Davis, Robert Whalen of Maxygen, David Knipe Harvardin, ja Barton Haynes Duken yliopistossa. Dr. Bradáč arvosteli tutkimushankkeet Kuhunkin palkintoja.

Integroituun Prekliiniset / kliininen AIDS Vaccine Development (IPCAVD) tekivät yhden uuden palkinnon Daniel Barouch at Beth Israel Diakonissalaitoksen. HIV Vaccine Design and Development Joukkueet (HVDDT) teki kaksi uutta palkintoja Philip Johnson Lasten Research Institute, ja Susan Barnett klo Chiron Corporation.

FY 2006 aloitteita ovat palkintoja alla Phased Innovation ohjelma, HIVRAD, IPCAVD, ja apinan rokote arviointiyksiköitä.

Dr. Daniel Douek, on theernment n Vaccine Research Center (VRC), on kuvattu tunnetun HIV-infektion patogeneesis-, joissa nopea, massiivinen alkuperäisen CD4-T-solujen, jota seuraa hidas jatkuva ehtyminen. Tutkijat ovat ehdottaneet kahta oletukset tätä mallia: (1) HIV aiheuttaa vakavia CD4 T-solukuolemaa, johon liittyy lisäys immuuniaktivaatiota, ja (2) HIV aiheuttaa vakavia immuuniaktivaatiota, joissa CD4-T-solujen kuoleman seurauksena.

Dr. Ronald Veazey totesi vuonna 1998, että varhaisin tavoitteet infektion makakeilla olivat limakalvoilta suolen, ja osa CD4-T-solujen on paljon suurempi siellä kuin ääreisverenkierron. Tämä havainto vahvistettiin ihmisillä. Myös CCR5 + on paljon enemmän läsnä T-soluissa suolen ja havaitaan massiivisesti köyhdytettyä kun HIV-infektio. Ennastus T-solujen suolistossa on heikko sekä akuuttien ja kroonisten vaiheiden infektion. Johtopäätös on, että ääreisverenkierron CD4 T-soluja ei heijasta CD4 T-solujen dynamiikka, esimerkiksi suurilla imukudoksen sivustoja. Immuuniaktivaatiota kroonisessa vaiheessa on paras ennustaja nopeudella eteneminen AIDS.

Dr. Douek totesi, että rokote on säilytettävä määrä CD4 T-solujen suolistossa ja siten hidasta taudin etenemistä.

Keskusteluun, Dr. Douek huomattava, että infektoitumattomiin soluihin suolessa voidaan lepää tai olla seurausta temperospatial ominaisuudet. Dr. Michael ehdotti, että tulokset vaati varhain erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito (HAART). Kuinka kauan hoito säilytettävä? Dr. Douek ehdotti, että se säilyy niin kauan kuin potilas voi sietää sitä.

Dr. Douek huomautti, että vaikka samankaltaisuuksia gut soluja, keuhkon solut eivät ole imukudoksen aggregaatteja ja tuottaa erilaisen tuloksen suhteen säilyttäminen kudosta. HIV-infektio, kaupan solujen on häiriintynyt, niin että, esimerkiksi, efektori-tyypin T-soluja löytyy imusolmukkeissa, kun niitä olisi odotettavissa muualla. Tohtori Haynes ehdotti, että tutkijat tutkia pitkäaikainen ei-progressors verrata tuloksia T-soluja tuhoavan jne

Dr. Ronald Veazey, of Tulanen yliopiston mainitussa työnsä makakeilla osoittavat massiivinen väheneminen suoliston CD4 T-soluja, jotka ilmentävät CCR5. Tämä jatkuu huolimatta soveltamisessa HAART. Tutkimuksissa on havaittu samankaltaisia ​​CD4 T-solujen emättimen limakalvon. CD4 T-solujen ehtyminen liittyy suoraan virusinfektio limakalvon soluista. HIV voitaisiin kutsua sairaus limakalvon immuunijärjestelmää. Liikevaihto viruksen kohdesolujen on avain etenemistä.

Dr. Veazey huomattava olevien tutkimusten mekanismien ehtyminen, CD4-T-solujen menetyksestä ääreisverenkierrossa, ehtymisen alkupuolella hoidot ja sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL: t). Ei näytä olevan mitään suhdetta suoja ja virusten liittyviä CTL: iä.

Dr. Veazey päätteli, että patogeneesiin HIV ja SIV korreloi CD4 + T-solujen suolistossa. Tarvitsemme rokote, joka saa aikaan limakalvon vastausta. Tarvitsemme hyviä malleja suojan (kehitetään nyt).

Keskusteluun, Dr. Veazey huomattava, että ominaisuuksien säilynyt CD4-T-solujen ei ole määritetty. Pre-altistuksen tutkimuksista soveltamalla ennaltaehkäisyn, eläin tutkimukseen osallistujat eivät saa tartuntaa. Dr. Sadoff totesi, että CD4 T-solut saadaan muualla kehossa, niin että niiden heikkeneminen voi osoittaa jotain muuta kuin “gut infektio” -se on, suoliston infektio voi olla oire sijaan syy.

Dr. Hammer korosti, että CD4 T-solujen määrä raitoja taudin etenemistä. Huolimatta voimakkaasta vaikutuksia limakalvon alueella suolen, mittaus CD4-T-solujen perifeerisen veren tarkasti osoittaa taudin etenemistä. Hoito tänään on konservatiivinen, koska se mahdollistaa reuna-CD4 T-solujen määrä on laskevan merkittävästi ennen kuin seuraavan kierroksen myrkyllisiä lääkityksen.

Dr. Joseph Mattapallil, ja VRC, keskittynyt siihen, että limakalvon CD4-T-solut ovat muisti-T-soluja. Muut kudokset on sekoitus CD4 T-solutyyppejä. Kaikissa kudoksissa, HIV johtaa ehtyminen muistin tyyppi. Näin ollen, muisti-T-solujen dynamiikka tarkasti erottelee vaikutuksia virusinfektio. Jälleen rokote on kohdistettava limakalvoilta, jotka ovat ensisijainen kohde viruksen.

Dr. Mattapallil ja hänen työtoverinsa sovellettu tohtori Gary Nabel n rokote reesusapinat ja haastoi heidät SIV. Tämän seurauksena vähemmän muistia CD4-T-solut infektoitiin, vaikka parannus oli vähäinen. Taso Rokote oli korkea. Se näytti luoda neutraloivia vasta ensisijainen isolaatteja. Tutkijat aikovat toistaa koe haastava pienemmillä annoksilla SIV.

Dr. Mattapallil todettiin, että rokote voidaan säilyttää muisti CD4 T-soluja kaikissa kudoksissa. Alentaminen tappio 80 prosentista 20 prosenttiin olisi erittäin hyödyllistä.

Dr. Norman Letvin, että VRC kuvattu kokeita, joissa immunogeenit (-DNA seuraa rAd boost) levitettiin ryhmille apinoita ja soluvastetta SIV mitataan. Rokotetuilla apinat koki vain ohimenevä väheneminen viremia. 800 päivää, plasman SIV RNA-tasot pysyivät pienempi rokotettu apinoilla. Eli pitkällä aikavälillä, rokotetut apinat säilytti tilastollisesti merkitsevä selviytymisen etu. Pitkäaikainen kliininen tulos korreloi plasman SIV RNA tasolla.

Varhainen trendejä ei ennustanut pysyvyyttä, ja tohtori Letvin ryhmä suorittaa lisätutkimuksia määrittää, mitä tekee. Yksi havainto oli, että muisti-CD4-T-solujen (ei muita muisti T-solut) olivat ennustavia. Dr. Letvin päätteli, että tutkimustulokset osoittavat immuuni korreloi arvioimiseksi CTL-rokotteiden ihmisillä.

Dr. David Watkins, Wisconsin Regional Primate Research Center, on kuvattu Merckin tukema DNA Ad5 rokote tutkimus, joka tuotti ohimenevän laskun viruksen replikaation ja vähentää T-solujen menetys alkuperäisen akuutin vaiheen infektio. Oikeudenkäynti palveluksessa gag, tet, rev, ja nef proteiinit immunogeeneinä ja löysi vahvan ja laajan immuunivasteen viruksen SIVmac239. Rokote ja altistusvirusinfektion oli sovitettu. Dr. Watkins totesi, että rokote aiheuttama immuunivasteita voi hallita lisääntymään. Muisti soluja voidaan säilyttää jossain määrin.

Dr. Joseph Chiu, on theernment n Division of AIDS, toimitti päivitetyn instituutin kliinisen tutkimusohjelman. Hän kertoi, että HIV Vaccine Trials Network (HVTN) lisättiin viisi uutta sivustoja, Philadelphia, Chicago, Peru, Jamaika, ja Etelä-Afrikassa. Hän luetellut muut meneillään olevat oikeudenkäynnit / protokollia, joista 11 oli avoinna ilmoittautuminen vuonna 2005. Kaksi suurta tutkimuksissa alkoi vuonna 2005, olivat Merck vaiheen II tutkimuksessa (käsitellään jäljempänä) ja VRC vaiheen II tutkimus. Kaksi muuta vaiheen II kokeissa alkaa vuosina 2006-2007.

Thai vaiheen III tutkimuksessa oli täysin kirjoilla (16403 henkilöä) marraskuussa 2005. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) suositteli jatkaminen oikeudenkäynnin lokakuussa 2005, ja tutkimus n asetusarvoa kohosi.

Scientific Session: limakalvojen Front Line – säilyttämisen Limakalvojen CD4 solujen määräävänä Vaccine ja terapeuttisen tehon

Dr. Hunter puheenjohtajana istunnon ehdotetusta Merck faasi IIb tutkimuksessa suunnitellaan Etelä-Afrikka. Hän aloitti kysymällä osallistujat paljastaa mahdolliset eturistiriidat. Dr. Hammer mainittu omaa tutkimusta. Dr. McElrath totesi, että hän on johtaja HVTN lab ohjelmaan. Tohtori Wakefield totesi, että hän on työntekijä HVTN, ja tohtori Buchbinder totesi, että hän on tutkijana HVTN. Dr. Sadoff totesi, että hän on entinen Merckin työntekijä. Dr. Liu totesi, että hän on entinen Merckin työntekijä ja pitää varastossa yhtiössä. Tohtori Haynes totesi, että hän on vastaanottaja avustusta Wyeth.

Dr. Corey esitteli istunnon vedoten ratkaisemattomia ongelmia. Will rokotteet toimivat? Jos he hallitsevat viremia, mikä on malli? Mitä jos vastaus on laaja kirjo? Will käyttö Ad5 rokote vaikuttaa ennestään koskemattomuus vaikutuksia?

Dr. John Shiver, Merck & Company, kuvataan näkökohtia tutkimus n rokotteen kehitysstrategiaa, kuten valitsemalla paras vektorit aikaansaamiseen solu- immuniteetti, tunnistamaan antigeenejä todennäköisimmin rajat reagoiva, saaminen prekliinisissä proof-of-concept (in haaran B ) vaikutuksella solu- immuniteetti on virusinfektio, ja kehittämällä varmuuskopio koerokotteiden että puutteiden nykyisten vektorien.

The Merck kokeilu testaa ilmentävät Gag, Pol ja Nef geenit, mittaus T-soluvasteita ja ristireaktiivisuutta. Aikaisempi protokolla testataan eri annoksia ja päätepisteet, paljasti hyvä immunogeenisuus juurikaan eroa joukossa annoksia. Faasi I turvallisuus tutkimuksissa havaittiin rokotteen olevan hyvin siedetty. Yleisesti, tutkijat ovat havainneet merkittäviä ristireaktiivisuus anti-HIV T-soluvasteen (joka on alatyypin B rokotetta viruksia saman tai eri tyyppejä), pääasiassa siksi, että Gag: n ja Pol komponentteja.

Tohtori Steven Self kuvattu rakenteelliset ja tilastolliset piirteet ehdotetun Merck 503 protokolla, joka johtaa koe-of-concept. Kokeilu antaa profiilia taajuuden viruksen alatyyppejä väestössä. Teho Merck antigeeni tällä hetkellä on epävarmaa, mutta se tarjoaa erittäin hyvän peiton T-soluepitooppien tiedetään esiintyvän korkean taajuuden populaatiossa. Se tarjoaa myös oikeudenmukainen kattavuus epitooppien kanssa väli- taajuuksilla.

Merck oikeudenkäynti on satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, ja lumekontrolloitu. Päätepisteitä sisältää infektio ja virusmäärä. Käsite testattavissa tutkimuksessa ei ole pelkästään tehoa, mutta vankka teho-ja monipuolinen ympäristössä.

Dr. James Kublin tarjotaan lyhyt katsaus HIV Etelä-Afrikassa. Levinneisyys on noin 10 prosenttia. Esiintyvyys nuorille naisille on kasvanut voimakkaasti viime vuosina, naisilla 25-29-vuotiaiden, esiintyvyys on nyt suurempi kuin 30 prosenttia. Dr. Kublin esitteli kartta Etelä-Afrikkalainen maakunnissa, joka osoittaa jakautuminen HIV: n levinneisyyden ja kohderyhmien. Populaatiot varten Merck tutkimuksessa vedetään viidestä alueilla maan, jossa suurin kohortti alkaen Soweto (1,1 miljoonaa).

Dr. Glenda Gray kuvataan kapasiteetit Etelä-Afrikkalainen sivustoja harjoittaa tutkimukseen. Useimmat sääntelyn valmistelut on saatu päätökseen. Dr. Gray esitteli suunnitelmia puuttua nuorille, jotka kärsivät suhteettomasti Etelä-Afrikkalainen AIDS-epidemia. Yhteisön neuvottelukunnat kohdistaminen nuorille on perustettu, ja vaiheen I tutkimuksessa arvioitiin turvallisuutta ja siedettävyyttä hallinnon MRKAd5 rokote on ehdotettu. Erilaiset oikeudelliset tekijät kehittämisestä tehdään erillinen nuorten vaiheen I tutkimuksessa tarpeen.

Dr. Corey totesi Merck oikeudenkäynti maksaa yli $ 32 miljoonaa euroa. Tämä sisältää viisi sivustoja ja 3000 enrollees. HVTN SSC on sijoittunut oikeudenkäyntiä erittäin. Kokeilu vaatii laajentamaan HVTN sivustoja Soweto, Kapkaupunki, ja muualla. Se on parannettu sisäänoston jonka SAAVs ja murtaa nuoren este. Parannettu rekrytointi auttaa lisäämään ilmoittautuminen VRC oikeudenkäyntiä.

Oli huomattavaa keskustelua plusses ja miinukset ehdotetun 503 oikeudenkäyntiä. Kaikki jäsenet pyydettiin kirjoittamaan mielipiteensä koskevat oikeudenkäynnin .; Plusses mukana

Suunnitelmat Merck Hb Trial (503) Afrikassa

hajaantuminen

minuses mukana

Ehdotuksia olisi oikeudenkäynnin mennä eteenpäin